２型糖尿病は、認知機能障害や認知症発症との関連がさまざまな研究で報告されています。

また、糖尿病治療薬と認知症のリスクとの関連についても報告があります。

アメリカのUniversity of Arizona Mel and Enid Zuckerman College of Public HealthのXin Tang氏らは、60歳以上の2型糖尿病患者約56万例を対象に、経口糖尿病治療薬であるスルホニル尿素薬、チアゾリジン薬、メトホルミンによる治療の認知症発症リスクを比較する前向き観察研究を実施しました。

その結果、「認知症発症のリスクはメトホルミン治療と比べチアゾリジン薬治療で22％低く、スルホニル尿素薬治療で12％高かった」と、BMJ Open Diabetes & Care（2022; 10: e002894）に発表しました。

 

対象は、米国退役軍人省（Veterans Affairs）保健医療システム（Healthcare System）の電子カルテから抽出した、1年以内に経口または注射の糖尿病治療薬を使用しておらず、2000年1月1日～17年12月31日にメトホルミン、スルホニル尿素薬、チアゾリジン薬を開始した認知症未発症の60歳以上の2型糖尿病患者55万9,106例。平均年齢は65.7±8.7歳で、白人76.8％、男性96.9％、肥満者63.1％を含み、平均HbA1cは6.8±1.0％だった。

 

経口糖尿病治療薬の投与前12カ月間および投与後6カ月間をベースライン期間とした。ベースライン期間終了時に処方されていた経口糖尿病治療薬で対象を①スルホニル尿素薬単剤群（12万5,870例）、②チアゾリジン薬単剤群（5,432例）、③メトホルミン単剤群（29万6,201例）、④メトホルミン/スルホニル尿素薬併用群（12万2,928例）、⑤メトホルミン/チアゾリジン薬併用群（4,132例）、⑥スルホニル尿素薬/チアゾリジン薬併用群（4,543例）―に分けた。

 

主要評価項目は追跡期間中に診断された全認知症の発症、副次評価項目はアルツハイマー病と血管性認知症の発症とした。認知症は国際疾病分類第9版（ICD-9）および第10版（ICD-10）により定義した。

 

ベースライン時、治療1年後に評価する一次分析、治療を2年間に延長して再評価する二次分析を行った。平均追跡期間は6.8年だった。

 

検討の結果、全認知症の発症率は1,000人・年当たり8.2例（95％CI 6.0～13.7例）で、スルホニル尿素薬/チアゾリジン薬併用群で最も高く（13.4例/1,000人・年）、メトホルミン単剤群で最も低かった（6.2例/1,000人・年）。

 

一次分析の結果、メトホルミン単剤群に比べ、チアゾリジン薬単剤群で全認知症発症リスクが22％低下〔調整後ハザード比（aHR）0.78、95％CI 0.75〜0.81）。アルツハイマー病発症リスクは11％低下（同0.89、0.79〜0.99）、血管性認知症発症リスクは57％低下した（同0.43、0.37〜0.51）。また、メトホルミン/チアゾリジン薬併用群でも全認知症発症リスクが低下した（同0.89、0.86～0.93）。

 

一方、スルホニル尿素薬単剤群では全認知症発症リスクが12%上昇し（aHR 1.12、95％CI 1.09〜1.15）、血管性認知症発症リスクも14％上昇した（同1.14、1.04〜1.24）。また、スルホニル尿素薬を含む併用治療群で全認知症および血管性認知症の発症リスクが上昇した。

 

治療を2年間に延長した二次分析でも、スルホニル尿素薬単剤群およびメトホルミン/チアゾリジン薬併用群における全認知症発症リスクのパターンは変わらなかったが、チアゾリジン薬単剤群でリスクの低減傾向が強まった（aHR 0.65、95％CI 0.62〜0.68）。一方、メトホルミン/スルホニル尿素薬併用群では治療を2年に延長すると全認知症の発症が抑制に転じた（同0.91、0.88〜0.95）。

 

さらにサブグループ解析を行ったところ、75歳超の集団に比べ、75歳以下の集団でチアゾリジン薬による発症抑制の恩恵が多く得られた（各aHR 0.91、95％CI 0.86～0.96、同0.67、0.64～0.71、P＜0.01）。これは、認知症は進行した段階での介入が難しく、早期予防の重要性を示すものだという。また、BMI 18.5～25未満の集団に比べ、BMI 25以上の集団でチアゾリジン薬による認知症の発症抑制がより顕著だった（各aHR 0.98、95％CI 0.88～1.08、同0.72、0.68～0.77、P＜0.01）。

 

日本糖尿病学会、糖尿病治療ガイドでは、糖尿病に対する薬物療法では、まず患者さんが、インスリンが必要な状態（インスリン依存状態）であるのか否（インスリン非依存状態）かを判断します。

インスリンが必要な状態であれば、インスリンでの治療となりますが、多くの患者さんはインスリン不要で、下記を参考に薬剤を選択していきますが、今後の認知症発症を抑える効果を期待しますと、可能な範囲スルホニル尿素薬の使用を控え、まずはチアゾリジン薬を考慮しても良いと考えます。

なお、チアゾリジン薬は水分貯留をきたす可能性や女性では骨折の危険が増す報告がありますので、かかりつけの先生への相談が必須と考えます。

 

・高齢者

　スルホニル尿素薬や速攻型インスリン分泌促進薬のような低血糖のリスクのある薬を避ける

・肥満がない方

　DPP-4阻害薬、チアゾリジン薬、αグルコシダーゼ阻害薬から選択します

・肥満など体重の増加を抑えたい場合

　チアゾリジン薬、SGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬から選択します

・慢性腎臓病のある患者さん

　SGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬を考慮します

・腎不全のある患者さん

　SGLT2阻害薬を考慮します

・心臓疾患のある患者さん

　SGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬を考慮します

 

スルホニル尿素薬：グリベンクラミド（オイグルコン、ダオニール）、グリクラジド（グリミクロン）、グリメピリド（アマリール）

・膵β細胞膜上のSU受容体に結合しインスリン分泌を促進し、服用後短時間で血糖降下作用を発揮する

・血糖コントロールが不良な場合に継続すると膵β細胞の疲弊を招くので注意が必要

・高度の肥満などインスリン抵抗性が強い場合は、良い適応ではない

・服用により体重増加が出現することがある

 

チアゾリジン薬：ピオグリタゾン（アクトス）

・インスリン抵抗性改善により、血糖降下作用を発揮する

・水分貯留を示す傾向があり、心不全や心不全の既往がある患者には使用しない

・女性では骨折も増加する報告がある

 

メトホルミン：メトホルミン（メトグルコ）

・肝臓での糖新生を抑制することが主体であるが、消化管からの糖吸収の抑制や末梢組織でのインスリン感受性の改善など様々な膵外作用により、血糖降下作用を発揮する

・体重が増加しにくいので、過体重や肥満2型糖尿病の第一選択となる

・重篤な副作用として、乳酸アシドーシスがある

・アルコール依存、肝・腎・呼吸・心不全、感染症、手術前後には使用しない

・造影剤を使用する際には、検査の２日前から中止し、検査終了後腎機能に問題がないことを確認してから再開

 

出典

・認知症リスクを22％低減する糖尿病薬は？

　Medical Tribune

・Use of oral diabetes medications and the risk of incident dementia in US veterans aged ≥60 years with type 2 diabetes

　Xin Tang 

　BMJ Open Diabetes Res Care： 2022 Sep;10(5):e002894.